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作者：记者 唐琳综合报道 来源： 发布时间：2017-9-8 17:42:26
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当前，全球众多国家均处于可移植器官极端短缺的状态。据不完全统计，全世界大概有200万人需要器官移植，仅美国就有超过11.7万人在排队等待。然而，器官捐献的数量却远远低于需要的人数——在美国，每天有22人因为等不到可移植器官而失去生命。
于是，人们开始寻求其他的解决方案，即从动物向人类移植组织和器官，也就是所谓的“异种器官移植”。然而，作为过去20年现代医学的目标之一，异种器官移植这条路却并不好走。
研究受阻
在异种器官移植的目标动物当中，关注度最高的就是猪。
医学研究者们之所以将目光聚焦于猪，首先是因为猪器官的大小和功能与人类器官十分类似。再者，从人类的心理层面而言，接受肉用动物的器官要比接受灵长类动物的器官相对容易一些。
其实，通过动物，尤其是猪来解决人类可移植器官短缺的想法已经“折磨”医学研究者几十年了。自上世纪90年代起，科学家就开始尝试利用猪的器官做人体移植。
但随后，来自美国的科学家们就发现猪身上具有某些病毒基因，其与引起猴子患白血病的病毒十分相似。而当研究者们在实验室中将猪的细胞与人体胚胎肾脏细胞共同培养时，这些病毒也扩散到了人体细胞。这些人体细胞一旦被感染，周围的细胞也难以幸免。
随着进一步的研究，科学家发现，这些病毒正是嵌在猪细胞内基因组的“猪内源性逆转录病毒”。它们在猪的身体里不会有毒性，但当猪的细胞和人的细胞接触时，这种病毒就会从猪的基因组“跳”到人的基因组中。
因此，猪基因组的内源性逆转录病毒成为利用猪器官进行人体移植不得不面临的一个重大医疗风险问题。对此，世界卫生组织明令，在未找到解决方法之前，停止一切异种器官的临床试验。
当然，这其中也有例外。猪的心脏瓣膜是被允许移植到人体，用于治疗心脏疾病的。这是因为猪的心脏瓣膜在用于移植时已经属于失活的组织结构，并不具备病毒传播的风险。
就在猪基因组的内源性逆转录病毒“成功”阻碍异种器官移植发展的20年之后，横空出世并大放异彩的基因编辑技术，重新燃起了医学工作者们对于猪器官移植人体的研究热情。
“无毒”小猪
日前，来自美国马萨诸塞州的科学家们带来了一个喜讯：他们已经成功利用有着“魔剪”之称的CRISPR-Cas9基因编辑系统，消除了猪细胞内基因组的全部25个内源性逆转录病毒，克隆出了不携带猪内源性逆转录病毒的小猪，从而将异种器官移植的研究向前推进了一大步。
“我们的动物可能是世界上被改良得最大的。”美国生物科技公司eGenesis联合创始人、首席科学官杨璐菡表示，“我们的技术日新月异，我们需要具备这样的创新去应对诸如异种器官移植这样具有挑战性的难题。”
目前，eGenesis团队克隆出的4个月大的内源性逆转录病毒灭活小猪中有15只存活了下来，并且看起来一切都十分正常。对此，研究者之一、eGenesis联合创始人、哈佛大学医学院遗传学家George Church自己都感到十分惊讶。
Church解释，由于CRISPR会导致DNA断裂，从而引发细胞“自杀”，因此这种基因编辑技术对于细胞来说具有一定危害性。加之在猪这一物种存在的2500万年里，这些内源性逆转录病毒已经成为猪基因的一部分，因而研究人员也一直很“忐忑”，不知道这些病毒是否在猪的生存中扮演着重要角色，以及离开它们后动物是否还能继续存活。
而另外一个让研究人员倍感惊喜的收获，则是小猪在子宫内并未遭到病毒感染。
“尽管我不想说我们解决了一个长达20年的老难题，但就这一个案来说，我们确实做到了。”Church表示。截至目前，eGenesis研究团队仅用这一方法克隆出了母猪，并将它们饲养在实验室中。下一步，他们计划重复这一步骤来改良公猪。
“这是一项非常、非常出色的工作。”虽然没有参与此项研究，但美国阿拉巴马大学伯明翰分校医学院教授、器官移植外科医生Joseph Tector仍由衷地对Church等人的研究表示肯定。毕竟，这意味着人类从根本上解决了异种器官病毒传染的风险，是解决异种器官移植临床化中跨物种病毒传播安全性问题的关键。
必要还是多余？
对于下一步的研究，Church和杨璐菡的方向十分明确——使猪的器官更加“人类化”。研究团队将对克隆猪进行进一步的改良，使它们的器官功能更加符合人体。其中，一些颇具挑战性的问题，诸如如何应对和处理免疫反应、组织兼容以及凝血反应问题等均不可回避。
Church和杨璐菡的团队不是唯一一个瞄准异种器官移植“这块肉”的人，许多其他团队也纷纷开展了类似的研究。
比如Tector带领的阿拉巴马大学团队，就正沿着相似的路径开展研究，并期望能在2~3年内实现猪器官的人体移植。研究人员们率先将目光聚焦于猪的肾脏，因为这是等待移植人数最多的器官；接下来是心脏、肝脏、对抗I型糖尿病的胰腺细胞以及皮肤、眼角膜等等。
而对于研究人员来说，对经过基因编辑的猪展开研究，除了能够解决可移植器官短缺的问题外，或许还能带来另外一个收获：验证利用CRISPR技术对数量可观的基因进行编辑是否会引发哺乳动物的长期问题。
截至目前，猪是经过CRISPR技术编辑的体型最大的哺乳动物，研究人员想要通过其弄清楚，经过基因编辑后的猪在20年后究竟会发生什么。因为此前一直有人猜测，CRISPR可能会导致癌症，虽然这一观点一直没有得到充分的验证。
尽管Church和杨璐菡的这项工作堪称杰出，但不少人还是对猪内源性逆转录病毒是否真的会引发人类疾病有所怀疑。
有感染学家认为，猪内源性逆转录病毒只能在分裂的细胞内复制，所以在已经完成分化的器官组织中很少能传播，从而对猪内源性逆转录病毒是不是异种器官移植中的“大麻烦”表示质疑；再加之猪内源性逆转录病毒感染人类的风险确实还不清晰，因此，反对者认为不必要的基因编辑只会徒增异种器官移植的复杂性和成本。
对此，杨璐菡及其团队已经开始了相关工作。研究人员试图通过实验证实猪内源性逆转录病毒就像另外一种“臭名昭著”的逆转录病毒——人类免疫缺陷病毒（HIV）一样，能够感染人类细胞。截至目前，在杨璐菡等人的实验中，猪内源性逆转录病毒已经感染了人类细胞，并且这些被感染的细胞还能够感染其他未直接暴露于猪细胞的人类细胞。
而Tector则表示他自己的团队在几年前就不为猪内源性逆转录病毒“伤神”了，因为美国食品与药品监督管理局（FDA）方面并没有明确规定猪器官在移植人体前需要去除这些病毒。
另外，eGenesis的实验也没能证明这些病毒确实会对患者造成风险，马里兰大学医学院外科教授Muhammad Mansoor Mohiuddin表示。在他看来，病毒感染细胞的能力还不足以引起人们的关注，“我无法理解这种传染性的重要性，除非表明它确实能够引起某种疾病”。
但同时，Tector也表示，一旦美国食品与药品监督管理局真的要求猪器官移植人体前必须移除这些病毒，那么届时eGenesis 公司团队的工作将变得非常有用。“如果需要敲除这些病毒，那么毫无疑问，这个方法是没错的。”■
《科学新闻》 (科学新闻2017年8月刊 农业生物)
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